Книга: Интернет: Заметки научного сотрудника

41. Новое лекарство от алкоголизма

41. Новое лекарство от алкоголизма

И в этот переломный для меня момент в лаборатории биофизики, которая к тому времени стала гарвардским Центром биохимии, бифизики и медицины, начало формироваться новое направление – создание нового лекарства от алкоголизма. Кому еще, как не русскому, было за это дело взяться? Так и произошло, взялись китаец и русский. Идея была довольно простой, как и положено хорошей идее. Существуют же препараты, отбивающие у людей охоту есть. Проглотил таблетку – аппетит пропал. Есть не хочется. А что если проглотил таблетку – и пропало желание опрокинуть рюмку? Почему нет?

Китаец засел за изучение препаратов из древней китайской фармакопеи типа «Материя медика». Тут я не удержусь от небольшого отступления. Первая De Materia Medica была составлена Диоскоридом в 79 году н. э. За ней последовали фармакопеи Галена (131–201) и Хильдегарды Бингенской (1098–1179), настоятельницы Бенедиктинского монастыря в Рупертсбурге. Еще через сто лет появился Compendium of Medicine Гильберта Англикуса. Это в Европе. В Китае, о чем в Европе известно меньше, были свои обширные фармакопеи – Sun Simiao (600) и Li Dongyuan (1200), которые время от времени переписывались с соответствующими дополнениями и исправлениями. Там оказалось немало снадобий, которые применялись при алкогольных «переборах». Правда, так описано, что не поймешь, то ли чтобы голова с похмелья не болела, то ли как превентивная мера, чтобы выпить лишний раз не тянуло. При внимательном чтении многих последовательных изданий оказалось, что большинство этих снадобий в книгах появляются, а потом без следа исчезают. Надо понимать, не выдержав проверку временем. А одно снадобье проходит через все столетия – отвар из лопуха под названием Кудзу.

Что за лопух? Стали наводить справки, и оказалось, что этот лопух в США все знают, особенно южане. Завезли его из Китая лет сто назад и сами не рады. Размножился он в Штатах, как кролики в Австралии. Недавно я обратил внимание на статью в газете «Бостон Глоб» под названием «Самый большой враг военных – это Кудзу». Описано, что особенно полюбились лопуху Кудзу военные полигоны, и военные только и делают, что эти лопухи выпалывают, иначе хана. На одном полигоне бдительность временно потеряли, и танк в лопухах застрял – по тревоге не выехать. Зарос по самую башню.

Это хорошо, сырье для испытаний доступно. Дальше – дело техники. Достали лопух – раз, сделали отвар, то есть экстракт по-научному, – два, химический анализ составляющих – три. Поиск «активного начала» – четыре. Выявление механизма его биологического действия – пять.

Повели мы с китайцем два направления. Он – опыты на пьющих животных, чтобы понять, что там из экстракта на самом деле на алкоголизм действует. Я – выявление механизма действия «активного компонента» для начала на ферменты, ответственные за переработку алкоголя в организме. Оказалось, что для изучения алкоголизма на животных лучше всего подходят хомяки. Точнее, их лабораторная линия – сирийские золотистые хомячки (Syrian golden hamsters).

Лирическое отступление. На самом деле классической моделью для изучения влияния алкоголя на животных является особая линия крыс – AP rats. AP – это alcohol preferred, или «предпочитающие алкоголь». В отличие от NP rats («не предпочитающие»), которые и представляют все множество обычных крыс. Нормальная крыса спирт не пьет, даже разбавленный. Собственно, о разбавленном только и речь. Если посадить крысу в клетку с двумя бутылочками – в одной вода, в другой спиртное, – то крыса, только обнюхав, отпрыгивает от спиртного и пьёт исключительно воду.

Справа от автора – его бывший студент и аспирант, впоследствии лауреат Госпремии СССР по науке и технике (1984 год), ныне профессор МГУ Витаутас Швядас; Bert Vallee; Nataly Vallee. 1985 год

Пить алкоголь ее не заставить и под страхом смерти, буквально. Этого можно добиться (не всегда) только ломкой крысиной психики, а именно убрав воду из клетки и оставив спиртное. Многие крысы погибают от жажды, так и не притронувшись к алкоголю. Но некоторые «ломаются» и на грани смерти начинают пить отвратительную жидкость. Их «ставят на ноги» и получают потомство, которое опять подвергают тому же безжалостному испытанию. В итоге ряда поколений и получают АР крыс. Их предоставляют Национальные институты здоровья США для научных исследований соответствующего профиля.

Хомяки, напротив, прирожденные алкоголики. Дай хомяку две упомянутые бутылочки – он тут же присосется к спиртному без малейших раздумий. В пересчете на вес человека хомяк выпивает в день два ящика вина.

Короче, мой китаец стал вкалывать хомякам разные фракции экстракта из лопуха Кудзу и в итоге нашел ту, что снимает у хомяка желание пить спиртное. Хомяки стали, к нашему восторгу, переключаться на воду.

Анализ показал, что активным началом снадобья от алкоголизма оказался изофлавон довольно сложной структуры, в которую входят три ароматических кольца и углеводный (сахарный) остаток. Более того, японцы, которые традиционно сильны в химии изофлавонов, уже давно его выделили, но не знали об антиалкогольном действии. Они же и назвали его «дейдзин». Правда, производят его миллиграммами, по заказам, сугубо для химических исследований.

Дальше была моя очередь. Я довольно быстро установил, что дейдзин является сильным ингибитором фермента альдегиддегидрогеназы, который находится в печени и хомяка, и мыши, и крысы, и человека. Естественно, что для работы потребовалось выделять все эти ферменты. Печень хомяка, мыши и крысы предоставил мой китаец, который к этому времени уже обзавелся своей исследовательской командой (как, впрочем, и я). Печень человека доставили из нашего госпиталя. А изучать ферменты и количественно определять степень (и механизм) их ингибирования – это уже был мой конек. Тем более что альдегиддегидрогеназа оказалась штучкой непростой. Но «у нас с собой было» – именно для подобных непростых случаев я еще при выполнении дипломной работы в МГУ разработал «метод интегрального анализа полных кинетических кривых», который даже потом сподобился в литературе получить имя автора. Кстати, к моему некоторому удивлению, местные специалисты-химики воспринимали с откровенным изумлением мои набрасывания интегралов при анализе кинетических кривых. По их признаниям, у них с «калкулус» не очень… Все-таки неплохая штука была наша фундаментальная подготовка в Союзе. Но это так, к слову.

Опять отступление. Спирт, попадая в организм, превращается (метаболизируется, как говорят биохимики и медики), проходя три последовательные стадии. Первая – этанол превращается в альдегид, а именно в ацетальдегид, под действием фермента алкогольдегидрогеназы. Ацетальдегид – это довольно сильный яд. На лабораторных банках с ацетальдегидом – крупные череп и кости. Ясно, что организму никак нельзя допускать накопления ацетальдегида. Он и не допускает – быстро перерабатывает в безвредную уксусную кислоту. Это происходит под действием сразу двух ферментов (изоферментов) – альдегиддегидрогеназ. Один перерабатывает небольшие количества альдегида, другой фермент аварийный, подключается при повышениях концентрации ацетальдегида, когда первый фермент начинает захлебываться и не справляется. На третьем этапе уксусная кислота окончательно превращается в углекислый газ и воду.

Так вот, наш дейдзин ингибирует, «подавляет» второй этап превращения этанола, что и приводит к накоплению в организме ядовитого ацетальдегида. Организм отравляется, испытывает резкий дискомфорт, и спиртное в горло не лезет. Пара повторов – и не лезет вообще. Возможно, и никогда.

Кстати, примерно так же работает и известный российский препарат «антабус», название которого – калька с английского antabuse, то есть буквально «против злоупотребления». Химическое его наименование – дисульфирам. Но дисульфирам «бьет», причем довольно необратимо, по дисульфидным группам самых разных белков и ферментов в организме, убивая и то, и в основном именно то, что к алкоголизму вообще не имеет отношения. Страдает все подряд. Бульдозером по организму. Причем бульдозером надо пройтись так, чтобы организм уловил связь между эффектом антабуса и спиртным, для чего используют внушение. Так что наш дейдзин – совершенно другое дело. Кандидат в лекарство нового поколения.

Видимо, по аналогии с дейдзином работает природа, которая не позволяет пить спиртное примерно половине китайцев (или вообще «ориенталс»). У каждого второго китайца генетически «выключен» фермент альдегидде-гидрогеназа – тот самый, один из двух, удаляющих ядовитый ацетальдегид. Тот самый, который подавляется дейдзином. Тот самый, который работает с малыми порциями этанола в организме. Аварийный-то фермент у китайцев работает, но он вступает в дело тогда, когда бедняга китаец уже зеленеет от отравления. Эффект имеет характер сильной аллергии на любое спиртное даже в малых дозах, включая пиво.

Сидит в центре Bert Vallee, слева (сидит) и справа (стоит) – деканы Гарвардской медицинской школы. Крайний слева (стоит) – Wing Ming Keung, мой коллега по изучению дейдзина, антиалкогольного препарата. 1995 год

Итак, мы с китайцем и помощником-техником организовали в нашей лаборатории кухню по переработке больших количеств лопуха Кудзу и заготовили хороший мешок относительно грубого экстракта. Именно то, что, по нашей задумке, можно было испытывать на добровольцах. На себе мы его уже испытали, морщась от отвращения. Желтоватый порошок со вкусом молотой древесной коры – удовольствие ниже среднего. Ощущение, близкое к тошнотворному. Приняв по полстакана порошка, мы с китайцем пошли выпить пива. Правда, пил пиво только я, а китаец за мной с надеждой наблюдал. Порошок он съел только из солидарности, поскольку принадлежал как раз к той половине китайцев, которые спиртное не пьют по причине резкой на него аллергии.

К явному разочарованию китайца, я выпил пару бутылок пива и не отказался бы от третьей, но опыт на всякий случай прекратили. Решили, что, во-первых, я не алкоголик и, во-вторых, вообще химик, да к тому же еще и русский, которого ничего не берет. Но экстракт усилили еще одной стадией дополнительной очистки.

Надо сказать, что тестированием на себе мы зашли за грань допустимого, во всяком случае в США. Это была наша с китайцем тайна. Если бы об этом узнали, нам и директору лаборатории грозили бы немалые неприятности. Мы ведь не получили разрешения FDA на испытания на людях и даже пока не подавали.

Нужны были добровольцы, но не в США. Подвернулся случай.

Оглавление книги