Книга: Интернет: Заметки научного сотрудника

40. Гарвард и ангиогенез раковых опухолей. История длиной в четверть века

40. Гарвард и ангиогенез раковых опухолей. История длиной в четверть века

В Гарварде я занимался ангиогенезом раковых опухолей. Что, в общем, то же самое, что васкуляризация опухолей. Еще проще, выяснением механизма их кровоснабжения. Хотя, строго говоря, эти три понятия не совсем полностью перекрываются, но это детали.

К 1974 году, когда началась описанная история, уже давно было известно, что во всех нас сидит немало мелких доброкачественных опухолей. Сидят себе в тканях, ну и ладно, главное, что спокойно сидят. В стационарном состоянии. Никаких проблем не доставляют. Большинство людей умирают «от старости» или сопутствующих болезней в счастливом неведении об этих опухолях. Однако у некоторых в некий роковой момент, причина которого так до конца и не понята, доброкачественная опухоль скачком превращается в злокачественную, раковую, которая начинает неудержимо расти, разрушая все, до чего дотягивается, и довольно быстро уводя человека в мир иной. Здесь кроются две ключевые загадки: почему безобидная и доброкачественная (до поры до времени) опухоль вдруг «взбрыкивает» и почему безудержно агрессивно растет. В Гарварде я работал над первой загадкой.

К Берту Вэлли, директору биофизической лаборатории Медицинской школы Гарвардского университета, я попал довольно случайно. Выбрал его не я, а мой научный руководитель Илья Васильевич Березин, член-корреспондент АН СССР, мой ментор со студенческой скамьи, ученик академика Н.Н. Семенова, лауреата Нобелевской премии и заведующего нашей кафедрой химической кинетики. И.В. Березин познакомился с Бертом на Рижском симпозиуме 1970 года по химии природных соединений, и это знакомство определило мою судьбу на всю последующую жизнь.

Берта я видел на том же симпозиуме, сам будучи совсем свеженьким выпускником химфака МГУ. Он меня впечатлил: всегда в галстуке-бабочке, крепенький, энергичный, прекрасно сделал пленарный доклад «О роли цинка в биологических системах». В конце доклада показал слайд – таблицу Менделеева, в которой в каждой клетке был один и тот же символ – Zn.

Автор, 1994 год, медицинская школа Гарвардского университета

С Бертом Вэлли, 1992 год. Bert Vallee – директор лаборатории биофизики, которая в начале 1980-х стала CBBSM (Center for Biochemical and Biophysical Sciences and Medicine, Harvard Medical School)

В июле 1974-го я уже был в Принстонском университете, изучая английский, чтобы через месяц отправиться в Гарвард. К следующему месту назначения, а именно Paul C. Cabot Professor of Biochemistry Bert L. Vallee. Это было не очень понятно. Вроде «казнить нельзя помиловать». Понятно, что у меня будут два руководителя – некий Пол Кабот и Берт Вэлли. Но кто из них Professor of Biochemistry? Явно должен быть Вэлли. А кто такой Кабот? Взял в библиотеке том Who’s Who по науке – посмотреть, кто такие оба. Берт Вэлли – не слабо, титул на титуле, академик, и не только, но и председатель отделения биохимии Национальной академии наук США. Главный биохимик США, значит. Повезло мне. А Пол Кабот – вообще ничего нет. Даже упоминания в справочнике. Ну, понятно. Вэлли, значит, большой начальник, мне его и не увидеть, а Пол Кабот – шестерка, мой непосредственный руководитель.

Прилетел в Бостон. Не без конфуза. В аэропорту поначалу не встретили, как обещали. Куда деваться – не имею понятия. Потом слышу – по громкоговорителю мою фамилию произносят, причем так, что сам не знаю, как угадал. Оказалось, поскольку встречали «русского», то искали здоровенного бородатого амбала, в армяке, и чтобы непременно бутылка водки из кармана. Долго искали по всему аэропорту. По отдельным элементам описания находили, но чтобы все сразу – не сходилось, пока не сообразили по радио объявить.

Лаборатория биофизики Гарвардской медицинской школы, 1975 год. Теперь на месте съемки – основная автостоянка, главная медицинская библиотека (Countway Library), и стекло-бетон-металл

Привозят меня в Гарвард, к Вэлли. Тот руку жмет, давай, говорит, велком. Я в ответ: «А где Кабот?» – «Why? – это Вэлли». Я говорю: «Как вай? Работать-то с кем буду?»

Долго до Вэлли доходило. От смеха разогнуться не мог. Оказалось, что это у них система такая. Вроде почетного профессорства. Профессор биохимии имени Пола Кэбота. Потом на каком-то званом ужине меня и с самим Кэботом познакомили. Из той семьи, о которых в Америке когда-то говорили – Кэботы разговаривают только с Лоджами, а Лоджи – только с Богом. На ужине я, сопляк, сидел рядом с Кэботом и слушал его рассказы, как он был послом в Японии, а затем послом США в ООН, и про его встречи с Хрущевым и Брежневым. Время от времени Кэбот все выпытывал у меня, как здоровье Брежнева и как давно я встречался с ним. Я дипломатически отвечал, что здоровье у того о'кей. Подмывало сказать, что помрет он через восемь лет, но не стал. Выдержал дипломатический этикет. Шучу.

Ближе к делу. Теоретически у меня были определенные шансы войти в историю в составе плеяды избавителей человечества от рака. Я оказался в нужное время и в нужном месте. В том же 1974-м, в двух тогда дружественных лабораториях Гарвардской медицинской школы – в нашей лаборатории биофизики, у Берта Вэлли, и в лаборатории Джуды Фолкмана в Детском госпитале Бостона – было сделано открытие. Оказалось, что в упомянутый выше роковой момент опухоль, переходя из хорошей в злокачественную, выбрасывает из себя некий «фактор», который получил название TAF, или Tumor Angiogenesis Factor (фактор кровоснабжения опухоли). Следует сказать, что слово «фактор» в биохимии вообще и в медицинской биохимии в частности является эвфемизмом того, о чем неизвестно, что это такое и как оно действует. То ли это белок, то ли углевод, то ли нуклеиновая кислота или их фрагменты или комбинации, то ли и вовсе нечто доселе неизвестное.

Так вот, этот самый «фактор», как оказалось, выбрасываясь из опухоли и диффундируя по прилегающим тканям, инициирует возникновение и последующий быстрый рост кровеносных сосудов. Самое интересное, что они растут в сторону наибольшей концентрации «фактора», по-научному против градиента концентрации, а значит, прямо к выбрасывающей его опухоли! Иначе говоря, градиент концентрации является «наводчиком» кровеносных сосудов. Этакая биологическая разность потенциалов. Сосуды подтягиваются к опухоли, врастают в нее и немедленно начинают качать – вместе с подаваемой кровью – кислород и питательные вещества прямо в опухоль. Опухоль, понятное дело, прогрессирует в росте, выбрасывает все больше и больше этого «фактора», который в свою очередь прогрессивно создает все больше сосудов и тем самым лавинообразно усиливает сеть кровоснабжения опухоли, вплоть до метастазирования.

Группа по изучению ангиогенина, CBBSM, Гарвардская медшкола, 1991 год

С Бриттоном Чансом, 1975 год. Britton Chance – легендарная фигура в области биохимии. Помимо этого, олимпийский чемпион-яхтсмен, золотая медаль Олимпиады 1952 года

На фотографии показано, как «фактор», введенный в ткань в совершенно крохотных дозах, вызывает рост кровеносных сосудов.

Короче, Гарвард взял меня на работу для выяснения природы этого самого «фактора». Тема – только мечтать! Идея проста: найти средство подавить «фактор», то есть найти соответствующий ингибитор. Или подавить способность раковой клетки образовывать и выделять «фактор». На работу пригласили весной 1975 года, когда завершался мой годичный срок научной работы «по обмену». Посольство СССР в Вашингтоне это одобрило и посоветовало мне слетать в Москву за семьей. Работа ведь здесь предстоит ответственная, да и вообще все должно быть, как у людей, разрядка же, детант. Пора и наших ученых с семьями не разлучать ради работы. Я и сам это знал и без семьи в любом случае не остался бы. Полетел за семьей.

«Фактор» ангиогенеза опухоли инициирует рост кровеносных сосудов

Но тут что-то не сработало. Руководство страны решило, что гори огнем эти раковые опухоли со всеми их факторами. А чтобы служба медом не казалась, решили вообще никуда больше не пускать, а то товарищ совсем чувство меры потерял. На работу его, видите ли, пригласили. Разбежался, как же. Пусть дома посидит, авось пригодится. Пусть еще радуется, что в местах не столь отдаленных.

Так что прокручиваем ленту времени на десять лет вперед. Именно к этому моменту наша Гарвардская лаборатория провела совершенно колоссальную по сложности работу, потратив на нее пятьдесят миллионов долларов, которые в виде особого гранта предоставила компания «Монсанто». Точнее, «Монсанто» сначала, в 1974-м, предоставила грант на 24 миллиона, а остальные добавила в процессе выполнения работы за последующие десять лет. Выяснили, что «фактор» представляет собой фермент семейства рибонуклеаз и, как следует из названия, действует на РНК. Оказалось также, что в состав этого фермента, получившего название ангиогенин, входит атом цинка.

Тем временем в Союзе после каскада смены трех генсеков это кресло занял М.С. Горбачев, зубчики госаппарата стали зацепляться несколько по-другому, и меня наконец в 1984 году выпустили в США, для начала на две недели. Я тут же прибыл в Бостон и узнал про ангиогенин. Как я несколько позже рассказал в журнале «Наука и жизнь» (1986, № 11, «Ангиогенин – белок, ускоряющий рост опухоли»), активность ангиогенина оказалась просто поразительной: он вызывал образование кровеносных сосудов в концентрации, эквивалентной доле одной десятой цента в общем бюджете США.

Небольшой, но характерный эпизод моего прибытия в Гарвард после девятилетнего отсутствия. Приезжаю – и сразу в лабораторию, где ожидался мой доклад. Естественно, полусерьезный-полушуточный, как у нас принято. Народ уже собрался, Вэлли нет, и мне говорят, что он в госпитале: за несколько дней до моего появления в Бостоне Берт Вэлли сломал ногу. Что делать, выхожу к «трибуне». Вдруг открываются двери, и на носилках вносят Вэлли. В гипсе. Приехал на мое выступление. Я, конечно, расчувствовался и начал доклад с того, что впервые в жизни на мой доклад слушателей вносят на носилках. Вот такая потрясающая популярность.

В 1987 году я приехал в Бостон поработать с ангиогенином уже более основательно. Несколько огорчало, что к тому времени у лабораторий Вэлли и Фолкмана разошлись дороги. Если мы стали закапываться в детали биохимии, то Фолкман понес все это в практическую медицину. А биохимические детали мне стали несколько надоедать. Имея в активе более 250 опубликованных статей, не считая бесчисленного количества тезисов докладов и прочей мелочёвки, я уже не особенно интересовался новыми публикациями. Одной больше-меньше или десятью – это уже не грело. Хотелось заняться чем-то более предметным, практическим, чем просто выпечка очередных статей с биохимическими деталями. А особенно беспокоило то, что ответ на вопрос, сформулированный в самом начале этого рассказа, оказался уж очень неуловимым. Что-то вроде черной кошки ночью. Меня тревожила мысль, что, несмотря на достаточно независимый характер моих исследований в медицинской школе, я становлюсь чем-то вроде винтика в коллективной работе без особенно принципиальных результатов. Забегая вперед, скажу, что и сейчас, по прошествии 20 лет, ответов на этот вопрос так и нет. Несмотря на то что над ними работал все эти годы (и продолжает работать) коллектив числом до 30–50 человек. Уж очень сложной оказалась система – от раковой клетки через кровоснабжение и опять к раковой клетке, да еще с бесчисленным множеством прихватываемых по пути «подельников». Отражает первый биохимический принцип Козьмы Пруткова: «Щелкни корову в нос, и она махнет хвостом».

Справедливости ради надо сказать, что и идеи Джуды Фолкмана, национальной знаменитости (без всякой иронии, наоборот, с большим уважением), по прошествии этих же 20 лет, а в целом, со времени открытия «фактора» и получения того самого гигантского финансирования только в 2004 году, по прошествии 30 лет, дошли до разрешения FDA на широкое применение лекарственного препарата Авастин – ингибитора ангиогенеза опухоли. Авастин – это моноклональное антитело, блокирующее эндотелиальный фактор роста. На мышах все было замечательно, опухоли подавлялись со свистом и грохотом. А когда несколько лет назад впервые испытали на людях, из 84 пациентов только у одного опухоль исчезла. Сейчас, когда препарат уже в продаже и применении, он так и не используется сам по себе, а только в паре с известными химиотерапевтическими препаратами. Согласно последним данным, он продлевает жизнь больных в среднем на пять недель по сравнению с контролем – самим базовым химиотерапевтическим препаратом. Подробнее я расскажу об этом ниже («Как стать миллионером»). Понятно, что это только начало – надо подбирать дозы, режимы лечения и прочее. Путь от открытия лекарства или его прототипа через лабораторные и клинические испытания долог и труден. И дорог.

Вернувшись в США в начале 1990-го, уже надолго, если не навсегда, я опять обнаружил отсутствие в лаборатории принципиального прорыва в том, как управлять «фактором» и тем самым подавлять опухоль. Потратив год на поиски возможного клеточного рецептора ангиогенина и изведя километры пленок, чувствительных к моим радиоактивным меткам, я решил, что вернусь к раковым исследованиям позднее, когда у меня появятся действительно новые идеи. Так это и произошло десять лет спустя.

Клесов А.А. Какие новые направления биохимии представляются наиболее важными и интересными // Журнал Всесоюзного химического общества им. Д.И. Менделеева. 1989. Т. 34, № 1. С. 90—105.

Клесов А.А. Ангиогенин, белковый фактор ангиогенеза опухолевых клеток человека // Успехи современной биологии. 1988. Т. 196. С. 264–278.

Оглавление книги